1940年5月至6月，中国第5战区部队在湖北省枣阳、宜昌地区对日军华中派遣军第11军进行了历时一个半月以上的防御战役，史称“枣宜会战”。
1940年4月中旬，日军为解除威胁，确保武汉，调集第3、第13、第39师团，第6和第40师团各一部及第18旅团，在第11军司令官园部和一郎指挥下，采用机动奇袭、两翼包围、分进合击等战术，企图将第5战区主力围歼于枣(阳)宜(昌)地区。
为阻止日军进犯，第5战区采取分路挺进敌后袭击日军，主力向两翼外线转移，相机与日军决战的方针，并调集6个集团军，计21个军56个师兵力参加作战。会战分两个阶段。
第一阶段从5月1日至下旬，以枣阳为中心。
早在当年4月，日军就集中30万兵力向鄂北的随县和枣阳地区进犯。当时第33集团军只有74师的2个团驻守襄河西岸。拥有中将军衔的集团军总司令张自忠不顾上下的再三劝阻，坚持命副总司令冯治安留守襄河西岸，而他留下两封遗书后，于5月7日亲率仅剩的2个团加总司令部直属特务营，共二千余人东渡襄河作战。
一路奋勇进攻。5月14日，张自忠部队在方家集将日军第13师团拦腰斩断。日军遂以优势兵力对张部实施包围夹攻。张自忠毫不畏缩，指挥部队向人数比他多一倍半的日军冲杀十余次，日军伤亡惨重，当即大量增兵。第二日，日军万余人分南北两路向张部夹攻。
激战至5月16日拂晓，张自忠被迫退入南瓜店十里长山。日军以飞机大炮将南瓜店炸成一片火海。张自忠从早晨到中午，一直疾呼督战，中午时分，他的左臂中弹，但仍坚持指挥作战。到下午2时，张自忠手下只剩下数百官兵，他将自己的卫队全部调往前方增援，身边只剩下高级参谋张敬和副官马孝堂等8人。
稍后，张自忠腰部又被机枪子弹击中，他卧地浴血奋战。后张自忠身上又中五弹，为了不让日军俘获，他举枪自戕。一代名将，壮烈殉国。随张自忠东渡作战的二千官兵亦于南瓜店十里长山全部牺牲。
张自忠的牺牲，是中国抗战的重大损失。日军随后展开反扑，21日，日军再陷枣阳，中国军队退守。
第二阶段从5月下旬至6月24日。5月25日，日军第11军下达渡河命令。日军第3、第39师团强渡襄河，于6月1日攻占襄阳。2日，第五战区奉命编组左右两个兵团，分由李宗仁、陈诚指挥。3日，克复襄阳。日军遂南下进攻宜昌。5日，第13师团及第6师团一部也渡过襄河，直取宜昌。中国军队第77军及江防军一部在荆门西侧至江陵之线竭力抵抗。10日，日军对宜昌发起进攻。守军奋勇抵抗，与日军激战至12日，宜昌失守。
日军第3、第39师团由襄阳南下时，中国军队第2、第31集团军尾随其后，收复襄阳、宜城，进至当阳、荆门以北地区。16日，日军准备撤离宜昌，中国军队立即反击，于17日克复宜昌。日军在撤退中又接到其大本营确保宜昌的命令，突然回兵于24日再次攻占宜昌。此后，日军将兵力配置于宜昌、当阳与襄河附近地区中国军队集结在信阳、钟祥，随县、荆门、宜昌、江陵以北之线，与日军形成对峙局面，枣宜会战遂告结束。
