“七.七”事变，抗日战争全面爆发。继北平、天津、上海先后沦陷后，首都南京告急。1937年11月20日，国民政府发表《国民政府移驻重庆宣言》，并于12月1日正式开始在重庆办公。1940年9月6日，国民政府发布命令：定重庆为中华民国陪都。
国难当头，摒弃前嫌。1937年9月22日，国民党中央通讯社发表《中国共产党为公布国共合作宣传》，承认了中国共产党的合法地位。1939年1月，以周恩来为首的中共中央南方局在渝成立。她高举抗日民族统一战线的旗帜，团结一切可以团结的力量，巩固和发展了抗日民族统一战线，并将其推向国共谈判的高潮。国共两党的再度合作使重庆成为抗日民族统一战线的重要政治舞台；太平洋战争爆发后，世界反法西斯同盟国中国战区建立，重庆又成为同盟国在远东的指挥中心；243家沿海企业迁渝，被称为中国实业界的“敦刻尔克”大撤退，重庆很快成为“抗战时期工业的生命线”；随着中央银行、中国银行、交通银行、农业银行四家总行内迁重庆，到1941年，在渝的银行总行已达18家，分支行处72家，钱庄银号53家，重庆金融业主宰了整个大后方的金融市场；48家大中专院校迁徙重庆，科技界、文化艺术界人士云集山城，有力地推动了以重庆为中心的大后方抗日救亡文化的空前繁荣。
重庆以其战时首都与陪都的特殊地位，一跃成为中国抗战大后方政治、军事、外交、经济、文化的中心，成为与华盛顿、莫斯科、伦敦齐名的国际大都市。为摧毁中国人民的看战意志，日军把重庆作为了“政略轰炸”和“战略轰炸”的首要目标。重庆成为第二次世界大战中遭受日机轰炸次数最多、规模最大、持续时间最长、损失最惨重的中国城市。据不完全统计，从1938年2月18日至1943年8月23的重庆打轰炸期间，日军共出动飞机9513次，投弹21593枚，炸死市民11889人，炸伤市民14100人，炸毁房屋17608幢。
